ASCO于2015年11月2日发布了止吐临床实践指南的更新版，推荐口服奈妥吡坦（神经激肽1[NK1]受体拮抗剂）和帕洛诺司琼（5-羟色胺-3[5-HT3]受体拮抗剂）联合用于接受化疗后发生急性及迟发性恶心呕吐的患者。

该指南更新委员会进行了目标文献的系统性回顾，分析了两项Ⅲ期临床试验和一项随机Ⅱ期剂量范围研究。

据Ⅲ期临床研究结果，在经蒽环类药物和环磷酰胺类化疗药物治疗的患者中，与单独使用帕洛诺司琼相比，口服奈妥吡坦联合帕洛诺司琼与更高的完全缓解率（没有呕吐，不用解救药物）相关（74% v 67%总体； P =0.001）。另一项III期试验显示，在经历了多周期的中度或高度导致呕吐的化疗后，口服奈妥吡坦联合帕洛诺司琼安全有效。II期剂量范围研究显示，在接受以顺铂为基础化疗的患者中，与单独使用帕洛诺司琼相比，每个剂量的奈妥吡坦（与0.50 mg的帕洛诺司琼一起服用）都可得到更高的完全缓解率。最高剂量的奈妥吡坦（如300mg）最有效。

推荐建议

该指南建议应该给所有接受高度致呕吐化疗方案的患者（包括蒽环类药物加环磷酰胺）提供NK1受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松三药联合方案。奈妥吡坦、帕洛诺司琼联合地塞米松的口服联合方案可作为这类患者额外的治疗选择。剩下的建议与2011版ASCO止吐指南一致。

止吐药回顾：化疗所致恶心呕吐治疗现状

Annals of Oncology近期发表了一篇综述，介绍了关于化疗所致恶心呕吐（CINV）的用药。医脉通对止吐药部分进行了编译。

新药NK1RAs：治疗方案的进步？

NK1受体拮抗剂（NK1RA）类药物的问世(2003年的口服制剂阿瑞吡坦和2008年的静脉制剂福沙吡坦）是自20世纪90年代后期5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3RA）类药物面世以来预防止吐疗效最显著的药物。现在对于接受高致吐化疗（HEC）和基于蒽环类药物-环磷酰胺（AC）化疗的患者，推荐NK1RA药物与5-HT3RA及地塞米松（DEX）联合使用。令人振奋的是，新加入止吐治疗的两种NK1RA药物，各自表现出一定的差异化特性。NEPA是第一个复合型止吐药物，包含了一种新的高选择性NK1RA类药物（奈妥吡坦）和一种5-HT3RA类药物（帕洛诺司琼）。基于关键性的3项共约2500名接受各种HEC和MECs治疗患者的试验结果，NEPA最近获得了美国FDA批准（并正在接受欧洲药品管理局的审查）。

NEPA

临床方案为，化疗前给予单次口服剂量NEPA，并联用口服DEX（AC/ MEC d1，HEC d1-4）。无论是基于顺铂的HEC或AC化疗，在延迟期（25-120 h）及随后的5天内（0-120h）所有关键疗效终点上，与帕洛诺司联合DEX相比，NEPA联合DEX方案均显示出明显的优势（见表1）。AC治疗研究显示接受NEPA治疗的患者，其日常功能受恶心和呕吐的影响小于接受帕诺斯琼的患者。

表1.NEPA的疗效

2项共包括1000多名患者4400多个化疗周期的试验，证实了该药在多个化疗周期中的持久疗效（表1）。 NEPA不仅证实了NK1RA类药物和5-HT3RA类药物组合是安全的，而且证实了接受细胞毒性化疗的多种癌症患者使用NEPA的安全性。最常见的治疗相关的不良事件为头痛、乏力、疲劳和消化不良。值得庆幸的是，心脏不良事件和心电图（ECG）/ QTc方面的数据未显示出心脏副作用。

因为奈妥吡坦是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的中度抑制剂，当NEPA与口服DEX联合时DEX应减量。在NEPA试验中DEX的剂量是12mg p.o. d1（AC）；12mg p.o. d1 8mg d2-4（HEC），与阿瑞匹坦的推荐剂量相同。NEPA的持久疗效减少了DEX的使用剂量和频率，在AC和MEC中DEX只需1天。如果注册试验结果能在实际临床中重复成功，那么NEPA复方制剂有望成为止吐药的一大进展，特别是它简化了现有的预防止吐实践指南。

罗拉吡坦

罗拉吡坦是一种新型高选择性口服NK1RA抑制剂，其血浆半衰期长达180h。该药已经完成了3项Ⅲ期临床试验，总涉及患者数约2500例，目前正在接受FDA审核。其中一项试验对象为接受各种MEC治疗方案（含AC）的患者，另外两项试验对象为接受基于顺铂的HEC化疗的患者。在所有的试验中，试验组为罗拉吡坦+静脉/口服的格拉司琼+口服DEX，对照组为静脉/口服的格拉司琼+口服DEX。试验方法：化疗前予以单次剂量的罗拉吡坦，随后予以格拉司琼（d1-3 MEC，d1 HEC）和地塞米松（d1 MEC，d1-4 HEC）。

在3项研究中，与格拉司琼方案相比，罗拉吡坦方案在延迟期呕吐完全控制率（CR）上均有显著优势。罗拉吡坦方案在附加功效的评估上优势更加显著（表2）。

表2.罗拉吡坦的疗效

3项试验均包括了多个化疗周期；然而这方面数据尚未公布。另一未公布的热点数据是在MEC研究中接受AC方案（50％）和非AC方案的亚组分析研究。

与NEPA相同，罗拉吡坦耐受性良好，其与止吐类药物和化疗药物联用的安全性与预期相一致。与阿瑞吡坦和NEPA不同的是，罗拉吡坦并不能诱导或抑制CYP3A4。因此，当与罗拉吡坦联用时，无需调整通过CYP3A4（包括DEX）代谢的药物剂量。这可能使部分患者获益，因为能够很好地避免药物相互作用。

奥氮平

奥氮平是一种非典型抗精神病药，因其作用于多个不同的受体，包括多巴胺能受体（D1、D2、D3、D4），5-羟色胺受体（5-HT 2A、5-HT 2C、5-HT 3、5-HT 6），肾上腺素能受体（α1），组胺受体（H1）和胆碱能受体（M1、M2、M3、M4），而伴有值得关注的止吐作用。

用于CINV的一线预防：一项针对接受HEC或MEC患者的Ⅲ期临床试验显示，奥氮平/5-HT3RA/DEX方案在延迟期呕吐CR和总体呕吐CR上较5-HT3RA/DEX方案更有优势。然而，试验所用的5-HT3RA类药物为阿扎司琼，据报道其止吐效果劣于昂丹司琼。另一项Ⅲ期临床试验比较了奥氮平方案与阿瑞吡坦方案。试验中，共有241例接受基于顺铂或AC化疗的患者，分别接受了奥氮平/阿瑞吡坦+帕诺斯琼和DEX的方案。对于呕吐CR,奥氮平方案（急性期97％，延迟/总体77％）优于阿瑞吡坦（急性期87％，延迟/总体73％）。遗憾的是，这是一项非盲研究，有可能干扰主观研究终点的判定，如恶心。

用于爆发性CINV：一项关于爆发性CINV共276例患者的Ⅲ期试验中，患者在预防止吐（福沙吡坦/帕诺斯琼/ DEX d1，DEXd2-4）失败后随机给予奥氮平10mg p.o. 3×/天，连续3天或MCP 10mg p.o. 3×/天，连续3天的治疗。患者均接受基于顺铂或AC的化疗。奥氮平组在0-72h内无呕吐和恶心的几率为70％和68%，而MCP组为31％和23％。这些数据支持奥氮平能有效地缓解爆发性CINV。

奥氮平相关的常见副作用大多较轻且能耐受，包括嗜睡、体位性低血压、便秘、头晕、乏力、消化不良及最常见的烦躁不安。令人惊讶的是，在Ⅲ期临床试验中未见3级或4毒副反应的报道。

尽管NCCN发布的指南推荐在HEC/MEC中使用奥氮平/帕诺斯琼/DEX交替使用作为预防CINV的方案，但是MASCC/ESMO和ASCO指南并不推荐此方案。综合考虑总风险/收益比及现有的证据、研究设计缺陷，将奥氮平作为标准止吐预防用药似乎为时过早。其有待于进一步严格执行的双盲研究。值得一提的是，用于CINV的奥氮平是“无标签”的（非适应症用药）。奥氮平目前仅作为“抗精神病”药物，并具有一系列潜在的副作用，因此，奥氮平在CINV中的使用可能比较复杂。在部分国家，奥氮平必须由心理医生开具处方或者在第一次使用前进行咨询。

转载自：医脉通

编译自：

　　[1]Paul J. Hesketh, Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Focused Guideline Update, ASCO institute for quality

　　[2]Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting（CINV）：a comprehensive review. Ann Oncol 2015 Jun;26（6）:1081-90